'The First Omen', een psychologische horrorfilm, is een prequel van een klassieke horrorfilmserie. Margaret Daino is een jonge Amerikaanse novice die naar Rome gestuurd wordt om haar leven aan de kerk te wijden en in een weeshuis te gaan werken. Ze gaat vanaf het begin veel met het oudste meisje van het weeshuis om, Carlita, die, net als Margaret, op jonge leeftijd problemen heeft. Maar al snel komt ze onder invloed van een duistere macht, die ervoor zorgt dat ze haar eigen geloof in twijfel trekt, en waardoor ze een angstaanjagende samenzwering ontdekt die erop hoopt de geboorte van het vleesgeworden kwaad tot stand te brengen.